ENTREVISTAS

"Um dos "gargalos" reais do desenvolvimento da pesquisa em fármacos no Brasil está, de fato, na parte dos ensaios toxicológicos..."

Eliezer J. Barreiro concluiu o doutorado na Université de Grenoble I (Scientifique et Médicale - Joseph Fourier, França), em 1978. Atualmente é Professor Titular da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Publicou 174 artigos originais em periódicos especializados e 185 trabalhos em anais de eventos. É autor de 1 livro e tem também 3 capítulos de livro em outras publicações, além de 10 patentes de processos ou técnicas. Orientou 39 dissertações de mestrado e co-orientou 5; orientou 14 teses de doutorado e co-orientou 7 teses, além de ter dirigido 68 trabalhos de iniciação científica nas áreas de Química Medicinal, Química Orgânica, Síntese Orgânica, Química de Produtos Naturais, Farmacologia e Biofísica. Recebeu 8 prêmios e/ou homenagens, sendo membro titular da Academia Brasileira de Ciências e Comendador da Ordem do Mérito Científico do Brasil. Atua na área de Química, com ênfase em Química Medicinal. É membro convidado do Editorial Board de revistas como Current Topics in Medicinal Chemistry, Letters in Drug Design & Discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences. Em seu currículo, os termos mais freqüentes na contextualização de sua produção científica e tecnológica são: síntese, modelagem molecular, safrol, novos candidatos a fármacos analgésicos, antiinflamatórios, novos derivados N-acilidrazônicos bioativos.

LQES - A área de fármacos é, sem dúvida, de extrema importância para o mundo, mormente para países como o Brasil. Tanto isso é verdade, que a mesma foi incluída na recente política industrial anunciada pelo governo federal. Professor Eliezer, por que esta área tem, em nosso país, tanta dificuldade para, efetivamente, "decolar", tanto em termos acadêmicos quanto empresariais?

EJB - A questão tem enorme pertinência e não é de fácil resposta. Entretanto, creio que as dificuldades específicas da área de Fármacos e Medicamentos têm, dentre as possíveis razões históricas para as dificuldades "empresariais", em minha opinião, início quando da revolução industrial onde o fármaco passa a ser um bem industrial de alto valor agregado. Quando esta nova realidade chega ao Brasil, as chamadas boticas são substituídas pelas Farmácias, que não mais formulam e passam a comercializar produtos industrializados. Em termos da capacidade industrial do País, empresas multinacionais, que descobrem fármacos, passam a realizar aqui a quarta etapa da cadeia industrial farmacêutica, i.é.: transformar o fármaco - princípio ativo do medicamento, ou insumo farmoquímico - desenvolvido fora e importado, em medicamento através da formulação galênica. Esta etapa exige o aprofundamento de métodos analíticos aplicados ao controle de qualidade de medicamentos e de matérias-primas, incluindo os fármacos, os excipientes, etc., consolidando esta atividade no País. Por outro lado, a indústria nacional, eminentemente de caráter familiar, passa a se dedicar majoritariamente aos medicamentos similares ou aqueles de fórmulas licenciadas, não havendo nenhuma perspectiva de inovação radical, não obstante tenham sido criadas novas associações farmacêuticas. Embora, nesta época, não houvesse lei de propriedade para o bem farmacêutico industrializado, em vigor no País, ficamos à mercê dos ditames de mercado, sem ações de governo, por exemplo, capazes de "alavancarem" o setor. Em termos acadêmicos, atribuo à reforma universitária de 1968 o enfraquecimento das instituições de ensino farmacêutico, no que se refere ao Fármaco e ao Medicamento, visto que em sua esmagadora maioria eram pertencentes ao sistema público, federal ou estadual, desenvolvendo pesquisas em áreas básicas em época que em florescia o sistema de pós-graduação no Brasil. Com esta reforma e com a criação dos institutos básicos, as Faculdades de Farmácia se viram esvaziadas de muitos de seus principais grupos de pesquisa, que migraram para estes institutos. Aquelas poucas que mantiveram a estrutura de disciplinas básicas junto, fisicamente, ao ensino profissional, observaram uma evolução científica muito superior àquelas que não puderam adotar esta configuração. Com a perda destes grupos de pesquisa, as Faculdades de Farmácia viram se diluírem suas competências científicas com perda da capacidade de pesquisa em Fármacos e Medicamentos, eminentemente multidisciplinar e amplamente favorecida pelo que denomino "efeito porta-ao-lado", onde a proximidade das competências específicas nestas Unidades, à época, favoreceriam as interações necessárias ao seu desenvolvimento. Perdem-se, então, as vocações específicas, ampliando-se o âmbito profissional farmacêutico que vê prevalecer interesses profissionais outros que não os Fármacos e os Medicamentos. Nestas circunstâncias, não se criaram as condições ideais para permitir a consolidação das atividades de pesquisa científica em Fármacos e Medicamentos nas instituições de ensino farmacêutico e carecendo de programas especiais de fomento, estilo PADCT, por exemplo, não "decolaram".

LQES - Até que ponto a presença, no Brasil, de grandes multinacionais inibe esse desenvolvimento?

EJB - A Universidade dedica parte de suas ações de formação de recursos humanos, em nível de graduação e pós-graduação, em resposta às demandas da sociedade. Neste prisma, tendo o setor industrial farmacêutico se dedicado às últimas etapas de produção no País, cristaliza-se uma demanda por profissionais graduados com habilitações industriais, especialmente fortes em métodos analíticos. Ademais, a capacitação instrumental de vários laboratórios, localizados nas IES públicas, ocorre e cria condições favoráveis à consolidação do controle de qualidade de medicamentos e matéria-prima, e não apenas nas Faculdades de Farmácia. Alia-se a isso, o crescimento observado na Química, de uma maneira geral, e na Analítica, especificamente, durante o período do PADCT, por exemplo. A capacitação instrumental dos laboratórios de Química Analítica beneficia também outros setores industriais fortes e prioritários, como, por exemplo, o petroquímico. Não se caracterizando nenhuma demanda específica da indústria farmacêutica do Brasil por recursos humanos capacitados e qualificados nas Ciências dos Fármacos e Medicamentos, o ensino e a pesquisa, em particular a pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, têm seu desenvolvimento atrofiado em relação, por exemplo, às áreas conexas como a Química.

LQES - Há anos vem sendo mencionado, sobretudo no meio acadêmico, que um dos "gargalos" do desenvolvimento da pesquisa em fármacos, no Brasil, é a dificuldade (econômica e técnica) para a realização do "screening farmacológico". Em sendo verdade, haveria uma solução para que tal dificuldade fosse superada?

EJB - Um dos "gargalos" reais do desenvolvimento da pesquisa em fármacos no Brasil está, de fato, na parte dos ensaios toxicológicos, mais do que nos ensaios farmacológicos, em minha opinião. Por exemplo, se partirmos da análise dos grupos de pesquisa cadastrados na Plataforma Lattes, do CNPq, indexados com as palavras-chave "Farmacologia" versus "Toxicologia" veremos que há excelência com densidade adequada na primeira palavra, o que não ocorre com a segunda. Atualmente se observa nítida consolidação da pós-graduação brasileira de excelência em Química e em Farmacologia, mas não em Toxicologia. Não é possível realizar assistência farmacêutica segura sem esta disciplina. Claro que precisamos de ações de fomento dirigidas para a correção dos nossos desníveis regionais, fruto de nossas características continentais, dentre outros fatores, mas também precisamos de outras ações de fomento, dirigidas para a correção das disparidades disciplinares que podem comprometer, se não solucionadas, políticas setoriais mais amplas. Observa-se, em nossas Universidades, estrondosa carência de toxicologistas e de biotérios adequados. Esta situação não favorece o desenvolvimento dos poucos cursos de Toxicologia voltados para os Fármacos e Medicamentos, criando lacuna extremamente grave à construção de nossa soberania neste setor.

LQES - Em vários fóruns em que se discute a questão dos fármacos vêm sendo feitas referências à situação da tecnologia farmacêutica no Brasil. Professor, o Senhor poderia comentar esse assunto, falando também da questão da formação de recursos humanos na área?

EJB - Em parte, esta resposta está, indiretamente, dada acima. Senão vejamos: não tendo a pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, especialmente aquela voltada para os Fármacos e Medicamentos, se consolidado plenamente, ao menos em termos quantitativos, não seria surpresa se constatar que a Tecnologia Farmacêutica, disciplina estratégica para nossa plena capacitação em Fármacos e Medicamentos, no País, não evoluiu, em densidade, como se desejaria. Não por culpa dos poucos e abnegados pesquisadores desta área, senão pela extrema carência de fomento dirigido, por falta de definição política explícita. Neste particular, é muito grave nossa carência em termos quantitativos e a comparo à disciplina em que atuo, Química Farmacêutica Medicinal que, aliás, considero em situação ainda pior. Levando-se em conta o sucateamento, hélas já histórico, das IFES, domicílio da maioria dos cursos de Farmácia existentes no País até há pouco tempo, e a conseqüente dificuldade, crônica, de captação de recursos junto às clássicas agências de fomento federais que - sempre insuficientes para atender a demanda qualificada -, não chegavam até estes poucos grupos. Esta perversa situação não contribuiu, senão ao contrário, para o crescimento dos poucos grupos de pesquisa dedicados a estas disciplinas e, portanto, instalou-se um grande gap em termos da capacidade formadora de recursos humanos qualificados das instituições de ensino e pesquisa atuantes nas Ciências dos Fármacos e Medicamentos e as atuais necessidades do País. Há que se reverter esta situação, através da implantação, efetiva e não meramente intencional, de planos de apoio ao seu desenvolvimento, com a urgência que se faz mister.

LQES - Voltando um pouco à questão da política industrial: o Senhor tem observado mudanças importantes no setor, após a definição dos fármacos como um dos pontos focais da política?

EJB - Tenho observado ações pontuais em diversos setores governamentais. A mim me parece que cada ministério "quer" ter um plano de ação voltado para os Fármacos e Medicamentos. Por outro lado, não constatei, ainda, talvez por miopia excessiva, nenhuma ação horizontal, i.e., interministerial, efetiva, como acredito ser imprescindível à formulação de soluções sustentadas de curto, médio e longo prazo para nos capacitar, de fato, na grave questão dos Fármacos e Medicamentos no Brasil, em termos de se assegurar o direito constitucional de acesso da população, através de uma assistência farmacêutica soberana e de qualidade.

LQES - O que vem a ser o Instituto Virtual de Fármacos que o Senhor coordena no Rio de Janeiro?

EJB - O Instituto Virtual de Fármacos do Rio de Janeiro, da FAPERJ (www.ivfrj.ccsdecania.ufrj.br), é um dos Institutos Virtuais desta FAP (www.faperj.br) e tem como principal missão ordenar o conhecimento e a capacidade científica e empresarial na área de fármacos no Estado do Rio de Janeiro e no Brasil, contribuindo para a implantação de programas que levem à redução da dependência externa em Fármacos e Medicamentos no País. Suas principais metas são: a) identificar documentos e cadastrar as competências acadêmico-científica, científico-tecnológicas e empresarias do Estado do Rio de Janeiro, de maneira a promover ações integradas em fármacos; b) construir, através das inúmeras competências existentes no Estado do Rio de Janeiro, a níveis empresariais e científicos, ações e parcerias que viabilizem a inovação e capacitação da sociedade fluminense e brasileira, em fármacos, contribuindo para aumentar o acesso da população aos medicamentos; c) promover disseminação de conhecimentos disponíveis na comunidade do Estado do Rio de Janeiro na área do fármaco através de ações integradas traduzidas em eventos, seminários e cursos, tanto de impacto regional como nacional; d) identificar e atrair competências complementares, nacionais ou estrangeiras, através dos instrumentos disponíveis na FAPERJ, para promover a completude das ações estratégicas, definidas como essenciais ao desenvolvimento na área de fármacos.

LQES - Todas as áreas do conhecimento, nos últimos 10-20 anos, têm passado por profundas modificações. Na área de fármacos - na qual o Senhor é um de nossos mais renomados pesquisadores -, quais seriam os grandes avanços, as quebras de paradigmas?

EJB - A grande "revolução" recente na área de pesquisa de Fármacos e Medicamentos diz respeito às estratégias adotadas pelos laboratórios das indústrias farmacêuticas (IF) que fazem pesquisa de novos fármacos e que passaram a "terceirizar", junto a outras empresas de alta-tecnologia, o uso de novas abordagens para a descoberta de novas moléculas candidatas a novos fármacos. Neste contexto, o binômio química combinatória e screening maciço automatizado de centenas de milhares de compostos de quimiotecas próprias ou adquiridas, em curtíssimo espaço de tempo veio a exigir a adoção de plataformas computacionais sofisticadas o que, de certa forma, justifica o nível de investimento que a IF passou a fazer em bioinformática. Segundo alguns autores especialistas, cerca de 5% do total de investimentos em PD&I feito neste setor (estimado em 38 bilhões de dólares americanos em 2004) foram dirigidos para isto. Creio que houve uma expectativa muito grande para com estas novas tecnologias que não deram o retorno compatível aos seus custos. Outrossim, cabe menção ao fato de que as estratégias de pesquisa adotadas nos laboratórios industriais são distintas daquelas empregadas na academia. De um lado, a enorme pressão que norteia os primeiros não encontra respaldo nos laboratórios universitários, onde, em meu ponto de vista, há maior espaço para o uso de estratégias clássicas de planejamento molecular de novos candidatos a fármacos, inclusive para a "intuição química". Neste particular, a Química Medicinal desempenha imprescindível papel e o domínio de suas técnicas de "desenho" molecular é crucial, não sendo poucos os exemplos de sucesso resultantes deste emprego na descoberta de fármacos. É necessário mencionar, também, que técnicas de "desenho" racional de novos protótipos são superiores àquelas de identificação de novos ligantes, pois muitos destes não se tornam úteis em modelos biológicos animais, enquanto que os protótipos só merecem esta denominação quando apresentam os resultados dos estudos realizados in vivo. Isto é, mais próximo da realidade de um novo fármaco. Inúmeros artigos, na literatura recente, fazem registro da existência de uma "crise de criatividade" na IF que descobre fármacos. A descoberta de fármacos bilionários, capazes de faturamento mundial superior a 1 bilhão de dólares no primeiro ano de seu lançamento e de chegarem a marcas espantosas de até 12 bilhões de dólares/ano, nos cinco primeiros anos de mercado (e.g. atorvastatina)*, sendo, pois, autênticos "mega-blockbusters", fez com que as grandes empresas farmacêuticas (big pharmas), de faturamentos anuais multibilionários, fossem impelidas a descobrir, como se fosse possível e realista, cada vez mais "blockbusters"! Neste cenário, a capacidade inovadora dos cientistas destas corporações, mesmo empregando todos os recursos tecnológicos mais modernos, não alcançou as expectativas de seus acionistas, cristalizando a dita "crise de criatividade". Esta situação contribuiu para a adoção de novas estratégias de planejamento de "pipe-lines" na IF, que passou a "caçar" moléculas bioativas atraentes, em qualquer laboratório universitário do planeta. Tanto assim que, no momento, não mais é raro pesquisadores brasileiros receberem correspondências eletrônicas de representantes estrangeiros de escritórios de busca de tecnologia, relativas a publicações ou registro em anais de congressos internacionais, onde são descritas substâncias bioativas. Esta nova realidade ampliou a necessidade de adotarmos a proteção intelectual das descobertas universitárias na área de fármacos. Existem, portanto, no momento, diversas "quebras" de paradigma neste setor, não tendo sido, por acaso, que a prestigiosa American Chemical Society publicou, como matéria de capa do Chemical & Engineering News, de 20 de junho último, o artigo "Top Pharmaceuticals" tendo já, no início de 2001, publicado "The Pharmaceutical Century", em alusão ao contínuo avanço deste setor.

LQES - Hoje em dia (corrija-me, por favor, se eu estiver enganado), as drogas modernas apresentam elevada complexidade, não apenas nos tipos de moléculas utilizadas, com vários centros quirais, mas também nas novas formas de veículos, como as "drug delivery" ou "drug-release", por exemplo. Tais desenvolvimentos estão fortemente relacionados ao conhecimento da Química. A questão é: até que ponto os cursos de farmácia têm se apropriado desse conhecimento?

EJB - Antes de qualquer coisa é preciso sublinhar que os fármacos que resultam nos medicamentos são entidades químicas sendo, em sua esmagadora maioria, moléculas orgânicas. Curiosamente, ca. 99% dos fármacos em uso atualmente têm, em suas estruturas, apenas cinco elementos da Tabela Periódica, a saber: C, H O, N e S. Alguns poucos, e mais modernos, possuem átomos de F ou Cl, totalizando, no máximo, sete elementos distintos em suas estruturas. Claro que o número ou a diversidade de elementos de uma estrutura química, orgânica, não pode ser atributo de complexidade ou simplicidade, pois compostos de origem terpênica, com apenas C, H e O são, em meu ponto de vista, de impressionante diversidade, com complexidade variável! Talvez eu possa considerar - se os Químicos de Produtos Naturais me permitirem -, a classe de produtos naturais de maior diversidade estrutural, superior aos alcalóides, que já possuem, no mínimo, 4 elementos químicos distintos em suas estruturas! Não creio que os fármacos, os de hoje ou de ontem, sejam, obrigatoriamente, substâncias com estruturas químicas complexas! Senão vejamos: os 05 mais importantes fármacos atuais (Figura 1), adotando-se critérios de mercado (conforme apresenta o mesmo Chemistry and Engineering News (C&EM), de 06 de dezembro de 2004, em que mais uma vez os fármacos são matéria de capa) venderam neste período ca. US$ 30,9 bilhões e totalizam apenas 111 átomos de carbono, com média de 22 átomos/fármaco. Cada um destes átomos, valendo US$ 278,4 milhões naquele ano, sendo que os fármacos em questão possuem, exatamente, os sete elementos químicos mencionados acima, i.e. C, H, que os fármacos em questão possuem, exatamente, os sete elementos químicos mencionados acima, i.e. C, H, O, N, S, F, Cl; têm apenas 10 centros estereogênicos no total, sendo que a simvastatina (3), o mais diretamente relacionado, em termos estruturais, com um produto natural, é responsável por 60% desta "quiralidade". Esta visão, ainda que caricata, não me convence a considerar complexas as estruturas químicas dos fármacos. Aliás, o principal grupo funcional presente nas estruturas dos fármacos são os arenos ou hetero-arenos, que compreendem unidades planares. À exceção de (2), todos os fármacos ilustrados na Figura 1 possuem aromaticidade, e, de fato, como curiosidade, não são maioria os produtos naturais constituídos de anéis aromáticos, pois, nestes, o grupo funcional orgânico predominante é a hidroxila, como aquela presente em (2).

Quanto à segunda parte da pergunta, considero que há uma necessidade de aprimorarmos o ensino interdisciplinar, especialmente da Química/Biologia (lato-sensu) - principais áreas do conhecimento envolvidas no fármaco -, para que possamos dar as competências mínimas necessárias aos profissionais que o setor da descoberta de fármacos exige. Estou convencido de que isso não se fará possível apenas em nível da graduação. Felizmente! Pois creio ser mais fácil construirmos cursos interdisciplinares na pós-graduação do que na graduação, onde o esprit de corps é muito enraizado. Finalmente, é preciso que os cursos de Farmácia, que recentemente adotaram novas diretrizes curriculares, não venham a sacrificar sua bagagem curricular de Química, pois a grande vantagem dos Farmacêuticos, vis-à-vis outros profissionais, para atuarem na área da descoberta de fármacos reside, exatamente, no caráter híbrido de seus currículos, abrigando tanto a Química quanto a Biologia "na dose certa"!






LQES - Em todas as entrevistas fazemos, de praxe, uma pergunta. Não nos furtamos de fazê-la também ao Senhor. Assim, que conselhos daria a um jovem, no final de seu curso de graduação, que se mostre interessado em realizar pesquisas na área de desenvolvimento de fármacos ?

EJB - Creio que o único conselho possível, nesta altura, é recomendar que avalie, sinceramente, consigo mesmo, o quanto gosta de Química e de Biologia. Se estas forem as disciplinas de sua preferência, então as condições essenciais de início estão asseguradas e agora é só prosseguir seus estudos em nível de pós-graduação. É necessário ter consciência de que a contínua evolução científico-tecnológica que a área observa e, certamente, continuará a observar nesta era pós-genômica, exigirá, sempre, atualização de conhecimentos, e esta é uma condição sine-qua-non para atuar com competência nesta área, ainda incipiente, hélas, no País.

LQES NEWS - Professor Eliezer, muito obrigado e grande sucesso em seu trabalho.

* Atorvastatina - Fármaco que atua ao nível de uma enzima envolvida na bioformação do colesterol, sendo indicado como antilipêmico.

Nota do Managing Editor: Entrevista feita pelo Professor Oswaldo Luiz Alves, Coordenador Científico do LQES Website e do LQES NEWS, em julho de 2005.